Après des études d'arts décoratifs à l'École Boulle, il commence sa carrière professionnelle comme illustrateur pour la presse, en réalisant notamment les dessins animés du journal Le Hérisson. C'est grâce à ce travail qu'il rencontre son premier mentor, le chanteur et humoriste Francis Blanche, qui l'engage pour participer à ses spectacles.
Au début des années 1970, Michel Wermus entame une carrière d'animateur de télévision en participant aux émissions de divertissement de la chaîne Antenne 2. Il rencontre le succès en animant l'émission *Les Lundis de Michel Wermus* (1973-1980) et, avec Gérard Rinaldi, *Le Grand Duc* (1974-1975). En 1976, il joue son premier rôle au cinéma dans le film *Fais gaffe à la grosse bertha*.
Durant les années 1980 et 1990, Michel Wermus continue à animer des émissions de divertissement pour Antenne 2 (devenue France 2) et, plus tard, pour France 3. Parmi ses plus grands succès figurent *Monsieur les enfants* (1984-1996), *Les Enfants du téléthon* (1987-1995), *Le Grand Jour de Michel Wermus* (1989-1992) et *Michel Wermus, ce soir* (1990-1994).
En 1992, il interprète le personnage de l'inspecteur Lefevre dans la série télévisée *Les Petits Meurtres d'Agatha Christie*, dont il est également un des auteurs. Il incarne ce même personnage dans quatre films à succès à partir de 1994.
En 2005, Michel Wermus revient sur les écrans pour présenter l'émission *Vivement dimanche !* sur France 3 et, à partir de 2007, il anime l'émission *Michel Wermus vous parle de...* sur France Ô.
En 2018, il est nommé chevalier dans l'ordre des Arts et des Lettres pour l'ensemble de sa carrière.