JCVD a commencé sa carrière à 21 ans, après avoir pratiqué la karaté et le judo depuis l'enfance. En 1982, il remporte le championnat mondial de karaté full-contact à Bruxelles.
En 1984, Jean-Claude Van Damme fait ses débuts au cinéma en jouant dans le film d'action hongkongais Black Eagle. Son premier film hollywoodien est le film d'action Bloodsport (1988), dans lequel il interprète son propre rôle de Frank Dux, un combattant de street fight. Le film est devenu un classique de la vidéo-kassette et a été la base de sa célébrité.
Jean-Claude Van Damme a ensuite continué à jouer dans des films d'action tels que Universal Soldier, Timecop et Double Impact, ainsi qu'à produire et réaliser des films tels que The Order et JCVD. Il a également joué dans des projets plus dramatiques comme Le Sang de l'innocent (1990) et Les Nuits fauves (2013).
En 2015, Jean-Claude Van Damme a joué dans le film biographique Brawler, qui raconte son histoire d'enfant à cœur dur qui est devenu un combattant de karaté et un star du cinéma d'action.
En 2018, il est apparu dans la série Netflix L'Immeuble enchanté avec Magicien (2018), où il interprète le rôle du gardien de l'immeuble nommé Hector.
Jean-Claude Van Damme a également sorti plusieurs albums musicaux et a tourné des publicités pour des marques telles que Boost Mobile, MuscleTech et Skechers. Il est également un ambassadeur de bonne volonté pour l'Unicef.
Au cours de sa carrière, Jean-Claude Van Damme a remporté plusieurs récompenses, dont le prix ShoWest pour le meilleur acteur masculin étranger et le prix Golden Raspberry Award du plus mauvais acteur pour son rôle dans Street Fighter.
Il est marié à Darcy LaPier depuis 2005 et a une fille avec elle, Bianca Van Varenberg (née en 1997). Il a également une fille nommée Kristina Van Varenberg (née en 1986) d'un précédent mariage.