Perkins va iniciar la seva carrera comercial en 1812 al costat del seu pare, quan va ser enviat a l'Índia per a negocis de cotó. En 1814, amb tan sols 18 anys, va obrir un magatzem prop de Bombai, que es convertiria en el principi d'una dinastia comercial nord-americana que abarcaria tot l'Orient Pròxim i la Xina.
En 1827, Perkins va fundar una associació comercial amb John Jacob Astor, coneguda com a Perkins, Astor & Company, que seria el primer negoci nord-americà en establir un monopoli sobre el comerç de pebre negre. Aquesta empresa es beneficiaria dels impostos del govern britànic sobre els productes que importaven a la Xina, permetent-li un fort avantatge competitiu.
En 1832, Perkins va ser nomenat comissionat nord-americà per negocis comercials a l'Índia. Durant el seu mandat, va ajudar a resoldre un conflicte entre els comerciants americans i el govern colonial britànic. Va arribar a tenir una bona relació amb la família reial de Siam, on va ser nomenat comissari nord-americà per negocis al país.
En 1843, Perkins es va convertir en el primer president de l'American Board of Commissioners for Foreign Missions (ABCFM), un grup de missioners protestants estatunidencs que buscaven evangelitzar la població d'Àsia. Durant el seu mandat, es van obrir moltes noves missions a Corea, Xina i Japó.
Thomas Handasyd Perkins va morir en Bombai, Índia, el 20 de juny de 1854. Va ser un dels primers comerciants nord-americans que van arribar al món de l'Orient Pròxim i la Xina durant el colonialisme i va tenir una gran influència en els seus negocis i relacions diplomàtiques.