Thomas Francis a commencé sa carrière d'acteur à la fin des années 1980, en apparaissant dans quelques publicités pour de grands marques comme McDonald's et Kellogg's. En 1993, il obtient son premier rôle régulier dans la série *WIOU*, qui ne dure qu'une saison.
En 1995, Thomas Francis rejoint le casting de la série *Friends* pour y incarner le personnage de Richard Burke, un homme marié de 38 ans qui entame une liaison avec la personnage de Monica Geller, jouée par Courteney Cox. Il reste dans la série jusqu'en 1996 et obtient son premier rôle important à la télévision.
Après *Friends*, Thomas Francis apparaît dans quelques épisodes de séries télévisées comme *Seinfeld* et *The West Wing*. En 2001, il obtient un rôle récurrent dans la série *Scrubs* en interprétant le personnage de Todd Quinlan. Sa performance est saluée par les critiques et il reste dans la série jusqu'en 2009.
En 2005, Thomas Francis rejoint le casting de la comédie *How I Met Your Mother* pour y interpréter le personnage de Marshall Eriksen, un jeune avocat engagé et en couple avec Lily Aldrin, jouée par Alyson Hannigan. Sa performance est saluée par les critiques et il reste dans la série jusqu'en 2014.
En 2015, Thomas Francis rejoint le casting de la série *The Big Bang Theory* pour y interpréter le personnage de Stuart Bloom, un propriétaire d'une boutique de figurines et une amie d'enfance du personnage Sheldon Cooper, joué par Jim Parsons. Sa performance est saluée par les critiques et il reste dans la série jusqu'en 2019.
Outre sa carrière d'acteur, Thomas Francis est également producteur de cinéma et de télévision. Il produit des séries comme *The Odd Couple* et *Splitting Up Together*.
Thomas Francis a reçu plusieurs nominations pour ses interprétations à la télévision, notamment deux Emmy Awards et un Screen Actors Guild Award.