Issue d'une famille modeste, Thérèse a étudié la peinture à l'École des Beaux-Arts de Strasbourg. Puis, elle épouse Jean Duval, un ingénieur militaire, en 1942. En 1943, naît leur fils, Claude. Le couple s'installe ensuite à Paris où Thérèse commence à peindre des natures mortes et des portraits.
En 1946, après le divorce de son premier mariage, elle rencontre Tanguy, un artiste surréaliste qui l'introduit au monde de l'art abstrait. Elle épouse Tanguy en 1952 et ils forment un couple créatif prolifique jusqu'à la mort de ce dernier en 1956. C'est à cette époque que Thérèse commence à travailler dans différents domaines de l'art, notamment avec des matériaux tels que la résine, le béton et la céramique.
En 1960, elle rencontre Jean Tinguely qui deviendra son compagnon pour le reste de sa vie. Thérèse et Jean Tinguely collaborent ensemble sur plusieurs projets d'art, notamment des installations gigantesques telles que "The Strassbourg Fountain" (1963) et "Les Amants" (1989).
Thérèse de Saint Phalle est connue pour ses œuvres monumentales colorées représentant souvent des femmes, comme la série des "Nanas". Celles-ci sont des figures géantes, effilées et érotiques qui symbolisent la femme forte et indépendante.
Thérèse de Saint Phalle a aussi conçu le Tarot des Femmes, un jeu d'édition limitée de tarots, qui représente des femmes célèbres de l'histoire de l'humanité. Elle a également contribué à la conception du sanctuaire de Tarodes en Italie.
Avec Jean Tinguely, elle a fondé le "Tirage Collaboratif" à Paris, une pression d'artistes qui a permis à des centaines d'artistes de collaborer sur un projet unique.
Thérèse de Saint Phalle a reçu plusieurs récompenses pour son travail, notamment la Médaille de Vermeil de la Ville de Paris et le prix des Arts Appliqués. Sa vie et son œuvre sont connus grâce à un film documentaire, "Les Nanas" (2018).