Le leader du groupe était Paul Butterfield (né le 17 décembre 1942 à Chicago, Illinois et décédé le 4 mai 1987), qui était un saxophoniste et harmonica player remarquable. Butterfield a grandi dans une famille juive assimilée de la haute-bourgeoisie et a découvert les musiques blues en allant à des concerts de Muddy Waters et de Howlin' Wolf au club de Chicago, le Club Lounge.
La formation originelle du groupe comprenait Paul Butterfield aux harmonicas, Mark Naftalin aux claviers, Jerome Arnold à la basse, Sam Lay à la batterie, Elvin Bishop aux guitares et Nick Gravenites aux chansons et guitare. Le groupe s'est formé lorsque Butterfield, qui avait déjà joué avec des musiciens de blues de Chicago comme Otis Spann et Buddy Guy, a demandé à Naftalin et Arnold de former un groupe avec lui.
Le premier album du Paul Butterfield Blues Band, "The Paul Butterfield Blues Band", sorti en 1965, fut un succès critique et commercial, et contribua à la popularisation des musiques blues parmi une jeune génération blanche. L'album contenait notamment une reprise de la chanson "Born in Chicago" de Muddy Waters, qui devint le premier hit du groupe.
Le groupe a continué à produire des albums populaires et critiqués, tels que "East-West" (1966) et "The Last Time Around" (1968). Leurs concerts live étaient également très appréciés, notamment celui de la Monterey Pop Festival en 1967.
Cependant, la popularité du groupe commença à décliner au début des années 1970, et plusieurs membres du groupe ont quitté pour poursuivre leurs carrières solo. Paul Butterfield décéda d'une overdose en 1987. Le nom de la Paul Butterfield Blues Band a été repris par plusieurs formations différentes à partir des années 1990, mais il n'y a pas de lien avec le groupe original.
Le Paul Butterfield Blues Band est considéré comme une des principales figures du blues rock et a contribué à populariser les musiques blues parmi une jeune génération blanche dans les années 1960. Son style unique, fusionnant blues traditionnel, rock et jazz, a influencé de nombreux groupes et musiciens de blues rock qui ont suivi.