Né le 14 novembre 1750 à La Rochelle en France, Girard partit pour l'Amérique à l'âge de 20 ans, d'abord en Virginie, puis à Philadelphie où il travailla comme commis dans un magasin de fourrures. En 1775, il ouvrit son propre commerce et devint l'un des premiers fourreurs français à s'établir sur les territoires du nord-ouest des États-Unis.
Girard fut député pour la France aux États généraux de 1789, mais il décida de rester en Amérique où il continua son commerce. À la fin de la guerre d'indépendance américaine, il fut l'un des premiers à aider les États-Unis dans leurs premières tentatives pour créer une banque nationale et une monnaie stable.
Girard fit fortune en travaillant avec les Indiens et en fournissant des armes à la guerre d'indépendance américaine. Il investit également largement dans les entreprises de transport et les mines. Au cours de sa vie, il amassa une grande fortune et devint l'un des plus riches hommes de son temps.
En 1802, Girard épousa Elizabeth Willing du Pont (une descendante de Pierre-Samuel Du Pont de Nemours), qui apporta en dot une importante propriété à la nouvelle ville de Wilmington au Delaware. Ils eurent quatre enfants ensemble.
Girard acheta une grande propriété près de Germantown en Pennsylvanie, où il construit une maison, un moulin à blé et des bâtiments pour son commerce de fourrures. Il fonda également la première banque d'état du Delaware, la Banque Girard, qui devint plus tard la First National Bank of Philadelphia.
En 1831, Stephen Girard mourut à Philadelphie et fut enterré au cimetière de Laurel Hill. Son testament stipulait que les biens de sa fortune devaient être utilisés pour aider les orphelins français à s'installer en Amérique et à se rendre indépendants, ce qui est devenu la Girard College.
Aujourd'hui, Stephen Girard est considéré comme un des pères fondateurs de Philadelphie et un des premiers marchands de fourrures français en Amérique du Nord.