Enfant douée, Skyler a commencé à apprendre à jouer du piano à l'âge de quatre ans. À six ans, elle a commencé à prendre des cours d'acteur et de chant pour poursuivre sa carrière artistique.
Skyler Samuels a fait ses débuts à la télévision en 2011 dans la série télévisée "The Glades", où elle a interprété le rôle récurrent de Callie Cargill. Elle a obtenu une nomination pour le prix du jeune artiste exceptionnel dans la catégorie "Meilleure performance dans une série télévisée dramatique - Actrice jeune".
En 2013, Skyler Samuels a rejoint le casting de la série télévisée "Faking It", où elle a interprété le rôle principal de Karma Ashcroft. Sa performance lui a valu une nomination pour le prix du jeune artiste exceptionnel dans la catégorie "Meilleure actrice dans une série télévisée comique - Adolescente".
En 2015, Skyler Samuels a fait ses débuts au cinéma en jouant le rôle de Shelley Moskowitz dans le film d'horreur "Scouts Guide to the Zombie Apocalypse". La même année, elle a obtenu un rôle dans la série télévisée "Scream Queens", où elle a interprété le personnage récurrent de Grace Gardner.
En 2016, Skyler Samuels a rejoint le casting de la série télévisée "American Horror Story : Roanoke", où elle a interprété plusieurs personnages différents dans une seule saison. Elle a également participé à l'enregistrement du single "This Is the New Romance" pour la bande originale de la série.
En 2018, Skyler Samuels a rejoint le casting de la série télévisée "The Gifted", où elle interprète le rôle principal de Lauren Strucker. Elle y joue une mutante avec des pouvoirs télépathiques et émotionnels.
Skyler Samuels est également connue pour ses talents musicaux : elle a sorti son premier single "Fancy" en 2016, suivi de son EP intitulé "Fancy" la même année. Elle continue de poursuivre sa carrière musicale et artistique actuellement.