Originaire d'une famille noble, Sergeï Mikhálkov grandit dans une atmosphère artistique marquée par sa mère, actrice et chanteuse, et son père, peintre, illustrateur et scénariste de théâtre. En 1930, il entre à l'Institut d'histoire de la littérature de Moscou où il étudie la philosophie et la sociologie.
En 1936, Sergeï Mikhálkov commence sa carrière cinématographique en écrivant des scénarios pour le studio Mosfilm. Il signe en 1940 son premier film *Le Chemin de la vie* (*Put' zhizni*), qui rencontre un grand succès et lui vaut d'être récompensé du prix Staline. Ce film est suivi, entre autres, de *La Rue Chaussee-d'Antin* (1943), *Le Portrait* (1950), *Le Signe de la Croix* (1962) et *Les Miroirs du destin* (1975).
En 1968, Sergeï Mikhálkov est décoré du prix d'État pour son film *La Nuit de Saint-Barthelemy*. Il reçoit trois autres fois le prix Staline pour ses films *Le Chemin de la vie* (1941), *La Rue Chaussee-d'Antin* (1945) et *L'Étoile du Nord* (1950).
Outre sa carrière cinématographique, Sergeï Mikhálkov est connu pour ses romans comme *Le Vieux Château* (1976), *La Poussière d'un rêve* (1982) et *L'Enfant du destin* (1985). Il est également l'auteur de nombreux essais sur la littérature et le cinéma, tels que *La Littérature contemporaine russe* (1967), *Le Cinéma soviétique* (1968) et *Les Cahiers du cinéaste* (2004).
Sergeï Mikhálkov a également été actif dans la vie politique en participant à des événements publics et en soutenant certaines causes politiques. Il était membre de l'Académie russe des sciences, membre honoraire de l'académie des beaux-arts de Russie et grand officier de l'ordre de la Gloire (1968).
Malgré les critiques qui ont eu lieu à plusieurs reprises sur ses prises de position politiques, Sergeï Mikhálkov reste un des plus importants cinéastes de l'histoire de la Russie.