En 2006, Sarah Greene a fait ses débuts à la télévision dans la série télévisée irlandaise *Raw*. Son interprétation lui vaut d'être nommée pour le prix IFTA (Irish Film and Television Academy) de la meilleure actrice.
En 2010, Sarah Greene décroche un rôle dans la série télévisée britannique *The Tudors*, qui met en scène la cour de Henri VIII. Elle a joué le personnage de Marguerite de Parme et s'est de nouveau fait remarquer par sa prestation exceptionnelle.
En 2013, Sarah Greene rejoint la distribution de la série irlandaise *Charlie*, dans laquelle elle interprète l'inspecteur Emma Jesson. Cette série est saluée par la critique et Sarah Greene reçoit de nombreuses récompenses pour son travail, notamment un IFTA de la meilleure actrice.
En 2015, Sarah Greene décroche le rôle principal féminin dans la série télévisée britannique *Penny Dreadful*, créée par John Logan et produite par Showtime. Elle a joué le personnage de Vanessa Ives, une jeune femme souffrant d'hallucinations et qui se voit contraintes de rejoindre l'équipe de monsieur Ethan Chandler (Josh Hartnett) dans ses recherches sur les monstres mythiques.
En 2016, Sarah Greene rejoint la distribution du film *Sing Street*, réalisé par John Carney et nommé pour un Oscar aux meilleurs films en langue étrangère. Elle a joué le rôle de l'épouse de l'un des personnages principaux.
En 2017, Sarah Greene rejoint la distribution du film *The Lobster* réalisé par Yorgos Lanthimos, pour lequel elle a été nommée aux British Independent Film Awards dans la catégorie de la meilleure actrice britannique de soutien.
En 2018, Sarah Greene rejoint la distribution de la série télévisée américaine *The White Princess*, produite par Starz et basée sur le roman historique du même nom écrit par Philippa Gregory. Elle a joué le personnage de Margaret Beaufort, l'épouse d'Henri VII.
Sarah Greene est actuellement en tournée avec la pièce *The Plough and the Stars*, écrite par Sean O'Casey et mise en scène par Conall Morrison. Cette pièce a été jouée au National Theatre de Londres et à Broadway.