Née d'une riche famille philanthropique, elle a hérité de sa mère et de son oncle la grande fortune amassée par leur père Francis Anthony Drexel dans le monde bancaire et financier. Dès l'âge adulte, cependant, Katherine Drexel a consacré sa vie à l'aide aux communautés afro-américaines et aux Indiens d'Amérique du Nord.
Elle est entrée chez les Sœurs de la charité en 1891, à l'âge de 32 ans, après avoir été touchée par une conférence de l'évêque James Woodry sur l'état précaire des écoles catholiques pour les enfants noirs. Elle a reçu sa formation religieuse et a enseigné dans des écoles catholiques à Philadelphia avant d'être élue supérieure de son ordre en 1904.
Pendant les 51 années suivantes, elle a travaillé pour l'amélioration des conditions de vie des communautés noires et indiennes aux États-Unis. Elle a fondé des écoles, des hôpitaux et des établissements sociaux dans plus de 60 communautés américaines.
Elle a également été une ardente défenseure des droits des Indiens d'Amérique et a œuvré pour qu'ils puissent conserver leur terre ancestrale et leur culture. Elle a financé la construction de 40 écoles, hôpitaux et établissements sociaux dans les réserves indiennes.
En 1938, elle a fondé l'Ordre de Saint-Benoît pour les Noirs, avec pour but d'éduquer les enfants noirs et de les préparer à devenir des religieuses.
Elle est canonisée par le pape Paul VI en 2000. Elle est considérée comme une sainte pour sa charité envers les autres, son dévouement aux communautés marginalisées et ses efforts pour défendre la dignité des Indiens d'Amérique du Nord.