Après ses débuts en catégorie junior, Van Looy passe professionnel en 1952 avec l'équipe Flandria-Willy Naegels. Il remporte sa première grande victoire en 1954 lorsqu'il gagne le Circuit des Ardennes flamandes (Flèche Wallonne). C'est le début d'une carrière remarquable marquée par de nombreuses victoires, notamment lors des classiques wallonnes et les grands tours.
En 1957, Van Looy remporte la course en ligne des championnats du monde de cyclisme sur route à Reims (France). Il s'agit de son premier titre mondial. L'année suivante, il termine deuxième derrière Jacques Anquetil lors de la 4e étape du Tour de France et remporte le classement par points. En 1959, il gagne une deuxième fois les championnats du monde, cette fois-ci à Zurich (Suisse).
En 1960, Van Looy rejoint l'équipe peugeot. Il gagne plusieurs courses importantes, dont le Tour de Lombardie en 1960 et 1962, la Flèche Wallonne en 1963 et le Tour de Flandre en 1965. Il termine également deuxième du Tour d'Italie à deux reprises (1958 et 1960).
En 1967, Van Looy met un terme à sa carrière professionnelle après avoir remporté de nombreuses victoires et de nombreux podiums lors des classiques et les grands tours. Il termine sa carrière en gagnant le championnat du monde de cyclisme sur route par équipes à Heusden-Zolder (Belgique).
Après sa retraite, Rik Van Looy se consacre à la direction sportive d'équipe cycliste et est également chroniqueur pour les journaux belges. Il est également nommé ministre de la jeunesse et des sports dans le gouvernement fédéral belge en 1978-1979 et 1994-1995.
En 2003, il est intronisé au Temple international du cyclisme en tant que membre honoraire. En 2006, Van Looy reçoit le Grand Prix de la Fédération royale belge des clubs de cyclisme pour avoir marqué les esprits par sa carrière exceptionnelle et son implication dans le sport cycliste belge.
Rik Van Looy est considéré comme l'un des plus grands cyclistes de tous les temps et reste un modèle pour la jeune génération de coureurs belges.