Après des études de sciences politiques à l'Université Paris-Dauphine, elle a commencé sa carrière dans la presse écrite en 2006 en rejoignant l'équipe du magazine hebdomadaire "Le Point". En 2010, elle rejoint le Groupe TF1 et présente pour la première fois sur France 5 les émissions "Plateforme" puis "Plateau".
En 2012, elle est l'une des voix off de l'émission "Qui veut gagner des millions ?", diffusée sur TF1. En septembre 2013, elle rejoint la chaîne Paris Première pour présenter une émission consacrée à la politique intitulée "La Carte postale".
En juin 2015, Isabella Penicaud prend le relais de Laurent Delahousse à la présentation du magazine télévisé "C dans l'air" sur France 5.
En septembre 2017, elle est choisie pour présenter la première édition française de l'émission "The Voice Kids". En novembre de la même année, elle devient la nouvelle voix off de l'émission "Qui veut gagner des millions ?", en remplacement de Gérard Darmon.
En janvier 2018, elle rejoint l'équipe de l'émission "Sept à huit" sur France 2 pour une rubrique consacrée à la politique. En octobre de la même année, elle présente également l'émission spéciale "Qui veut gagner des millions ? : le Grand Défi".
En juin 2019, elle est choisie pour être la première voix française de la série animée "Le Monde des Dinosaures" sur Netflix. En octobre, elle devient l'un des quatre juries de l'émission "Danse avec les stars".
Isabella Penicaud est également une personnalité engagée dans le combat contre le cancer, en particulier depuis la mort de sa mère en 2013. Elle a notamment participé à plusieurs actions caritatives en faveur de cette maladie.