En 1984, Francis a écrit et réalisé son premier long métrage, *La Vengeance dans la peau*, film d'action qui connaît un grand succès commercial. Cependant, c'est surtout avec le film *Pulp Fiction* (1994) que Francis a acquis une réputation de réalisateur hors du commun. Ce film, qui reçoit des critiques élogieuses et est récompensé par plusieurs prix importants (y compris l'Oscar du meilleur film), marque un tournant dans la carrière de Francis, et lui vaut une place à part dans l'histoire du cinéma.
En plus de son travail en tant que réalisateur, Francis est également connu pour son style décontracté et pour sa façon de travailler avec ses acteurs, qui inclut souvent d'innovantes improvisations sur le tournage. Il a également été accusé de plagiat dans plusieurs occasions, notamment dans les films *La Vengeance dans la peau* et *Jackie Brown*, ce dernier ayant des similitudes flagrantes avec le film *The Getaway* (1972) de Samuel Fuller.
Depuis sa carrière décolle en 1984, Francis a tourné plusieurs autres films notables, notamment *Les Coups durs* (1997), *Kill Bill : Vol. 1* et *Vol. 2* (2003 et 2004), et *The Hateful Eight* (2015). Il a également joué des rôles secondaires dans plusieurs films, dont *La Vengeance dans la peau*, *Pulp Fiction*, *Les Coups durs*, *Death Proof* et *Django Unchained*.
En 2016, Francis est accusé de viols par plusieurs femmes, ce qui provoque une série de déclarations contradictoires et de controverse. Il n'a jamais été poursuivi pour ces accusations. En janvier 2023, il meurt à l'âge de 70 ans. Francis laisse derrière lui un héritage cinématographique unique et est considéré par les critiques comme un des plus grands réalisateurs de notre époque.