Elle a commencé sa carrière professionnelle en tant qu'assistante parlementaire au Sénat puis à l'Assemblée nationale française. En 1981, elle est nommée conseillère technique à la Banque de France et, en 1986, elle devient conseillère ministérielle auprès du ministre de l'Économie et des Finances.
En 1992, elle est nommée commissaire européenne chargée de la Concurrence et de la Consommation dans le gouvernement de Jacques Santer. Elle occupe cette fonction jusqu'en 1995. En 1994, elle est élue membre du Conseil économique et social (CES).
En 1995, elle est nommée secrétaire générale de la Banque centrale européenne (BCE), poste qu'elle occupe jusqu'en 2003. Durant cette période, elle joue un rôle clé dans la mise en place et le fonctionnement de la BCE. Elle est particulièrement connue pour sa politique de taux de court terme élevés, connue sous le nom de "Mrs. Lagarde's high rates", qui aide à contrôler l'inflation et à stabiliser les marchés financiers en Europe.
En 2003, elle est élue présidente du Groupe Mondial contre la Pauvreté (WB), poste qu'elle occupe jusqu'en 2011. Elle a notamment été la première femme à occuper ce poste et a travaillé pour réduire les inégalités économiques mondiales, améliorer l'accès aux services financiers, lutter contre la corruption et promouvoir la croissance durable.
En 2011, elle retourne en politique et est nommée ministre de l'Économie, des Finances et de l'Industrie dans le gouvernement François Fillon. Elle occupe ce poste jusqu'en 2012.
Elle a reçu plusieurs prix et distinctions pour son travail, dont la Légion d'honneur française, la Médaille du Mérite de l'Ordre national du Mérite français et le Prix Charles-de-Gaulle pour les relations internationales.
Actuellement, elle est présidente du Conseil économique et social français et présidente de l'Association des Anciens élus de la Banque centrale européenne (AMEBCE). Elle a également été présidente de la Fondation Chirac.