Nicolas Perrenot de Granvelle est né à Dendermonde, en Flandre orientale, fils de Jean Perrenot, maître d'hôtel de Charles Quint, et de Madeleine de Granvelle. Il étudia à Louvain, puis entama une carrière diplomatique auprès de son oncle, Antoine Perrenot de Granvelle, seigneur d'Arschot.
En 1540, il épouse Marie de Ligne, et le couple aura huit enfants, parmi lesquels Charles, qui succédera à son père en tant que ministre.
Nicolas Perrenot de Granvelle commence sa carrière en tant que secrétaire particulier de Charles Quint en 1543. En 1549, il est nommé Premier Ministre des Pays-Bas et reste à ce poste jusqu'en 1576. Il occupe également la fonction de Président du Conseil de Flandre (de) et exerce un contrôle strict sur les affaires financières des Pays-Bas.
En tant que ministre, il est connu pour sa rigueur fiscale, son dévouement à la religion catholique, et sa volonté de maintenir l'unité du territoire des Pays-Bas sous le contrôle de Charles Quint et Philippe II. Il joue également un rôle important dans les Affaires d'Italie, en particulier lors de la guerre de 1551-1559 entre les forces françaises et espagnoles.
Après avoir quitté son poste de ministre en 1576, Nicolas Perrenot de Granvelle se consacre à sa carrière ecclésiastique. Il est nommé archevêque de Mechelen en 1583 et reste à ce poste jusqu'à sa mort en 1586.
Nicolas Perrenot de Granvelle a joué un rôle important dans les Affaires d'Italie du XVIe siècle, et est considéré comme l'un des diplomates les plus importants de son temps. Il est connu pour son dévouement à la religion catholique et sa volonté de maintenir l'unité des Pays-Bas sous le contrôle de Charles Quint et Philippe II.