Il a commencé sa carrière en 1946, composant des musiques pour les films de la compagnie Cinéma Cité. En 1961, il rejoint la société de production cinematographique italienne Dino De Laurentiis, avec laquelle il a collaboré sur de nombreux films d'épouvante et d'aventure italiens tels que "Contempt" de Jean-Luc Godard (1963) et "La Grande Odyssée du peuple juif" (1960).
Dans les années 1970, Moricone a commencé à travailler avec le réalisateur Sergio Leone sur la Trilogie du Dollar, composant des musiques électro-acoustiques pour les films "Le Bon, la Brute et le Truands" (1964), "Pour un pouf de sirop" (1965) et "Il était une fois dans l'Ouest" (1968). Ces musiques ont eu une grande influence sur la musique de film moderne, notamment en ce qui concerne la combinaison d'instruments traditionnels italiens avec des sons électroniques.
Au cours de sa carrière, Moricone a composé plus de 500 partitions pour le cinéma et la télévision, gagnant plusieurs récompenses telles que trois Oscars, un Grammy Award et un Golden Globe. Ses musiques ont été utilisées dans de nombreux films populaires, tels que "Once Upon a Time in the West", "Le Père de la mariée", "Il était une fois en Amérique" et "The Hateful Eight".
Malgré sa grande réputation, Moricone a toujours été discret et modeste. Il a refusé de parler à la presse ou de faire des apparitions publiques, préférant travailler derrière les scènes en collaboration avec les réalisateurs qui l'ont choisi pour leur travail.
Moricone est décédé le 5 novembre 2020 à Rome à l'âge de 99 ans. Il laisse un héritage important dans le domaine de la musique de film et continue d'influencer les compositeurs actuels avec ses innovations et son style unique.