Ses parents la destinèrent à une carrière musicale dès son enfance en l'envoyant étudier au conservatoire de Philadelphie. Elle était douée pour le piano et commença sa carrière professionnelle à la télévision en tant que chanteuse de jingles publicitaires.
En 1954, elle rencontra le célèbre producteur Charles Dixon qui l'aida à se faire connaître sur scène. Elle changea son nom pour Simone et commença à jouer dans des clubs de jazz new-yorkais tels que le Village Vanguard et Birdland.
Sa carrière prit un tournant décisif en 1958 lorsqu'elle signa avec le label Columbia Records. Son premier album, "The Girl with the Hello Sound", fut un succès critique et commercial. Elle commença alors à jouer dans des festivals de jazz tels que le Newport Jazz Festival et le Monterey Jazz Festival.
Miss Simone est également connue pour ses engagements politiques en faveur des droits civiques africains-américains et du mouvement anti-apartheid sud-africain. Elle s'engagea activement contre les lois Jim Crow, la ségrégation raciale et le racisme aux États-Unis, et soutint les leaders du mouvement des droits civiques tels que Martin Luther King Jr.
Elle a également été un fervent défenseur de l'indépendance de l'Algérie et s'est produite à plusieurs reprises en Algérie au milieu des années 1960, y compris lors de l'événement connu sous le nom d'"Opération Gueule de Bois" qui visait à organiser une manifestation de soutien aux prisonniers politiques algériens.
En plus de sa carrière musicale et politique, Miss Simone est également connue pour son activisme féministe. Elle s'est battue contre les lois anti-avortement aux États-Unis et a été une figure importante du mouvement des droits civiques des femmes noires.
Malheureusement, sa carrière fut marquée par des difficultés personnelles, notamment des problèmes de santé mentale et financiers, ce qui la conduisit à se retirer progressivement de l'industrie de la musique dans les années 1970.
Après plusieurs années d'exil en Europe, Miss Simone revint aux États-Unis et continua à jouer dans des clubs jusqu'à sa mort subite en 1989. Elle est considérée comme une icône de la musique jazz et a inspiré de nombreux artistes de différents genres.
Elle a marqué l'histoire de la musique américaine non seulement par son talent exceptionnel, mais aussi par sa force de caractère, ses engagements politiques et sociaux et son combat pour les droits des femmes noires.