Michael O'Keefe a commencé sa carrière d'acteur au théâtre. Il a fait ses débuts à Broadway en 1965 avec la pièce "The Subject Was Roses", aux côtés de Martin Sheen et Linda Darnell, puis il est retourné sur scène en 1973 pour jouer dans "Tout est bien qui finit bien".
En 1974, O'Keefe a fait ses débuts à la télévision avec le rôle de Tom Willis dans la série télévisée "Maude". L'année suivante, il a rejoint la distribution originale de la série "M*A*S*H" pour interpréter le personnage du capitaine Walter Margaret.
En 1976, O'Keefe a été nommé aux Emmy Awards pour son travail dans la série télévisée "The Son Also Rises". La même année, il a fait ses débuts au cinéma avec le film "Family Plot", de Alfred Hitchcock.
En 1978, O'Keefe a tenu l'un des rôles principaux dans la série télévisée "Battlestar Galactica". La même année, il a joué son premier grand rôle au cinéma dans le film "The Great Santini", pour lequel il a été nommé aux Golden Globes.
En 1979, O'Keefe a remporté le prix du meilleur acteur au Festival international du film de Karlovy Vary pour son interprétation dans le film "Breaking Away". Cette année-là , il a également été nommé aux Oscars et aux Golden Globes pour ce même rôle.
Depuis lors, Michael O'Keefe a continué à travailler régulièrement à la télévision et au cinéma, apparaissant dans des séries telles que "St. Elsewhere", "Law & Order: Special Victims Unit" et "Ray Donovan", ainsi que dans des films tels que "The Bourne Legacy" (2012), "The Accountant" (2016) et "The Post" (2017).
En 2021, Michael O'Keefe est toujours actif et continue à travailler dans le monde du cinéma et de la télévision. Il est considéré comme l'un des acteurs les plus talentueux de son temps et a marqué plusieurs générations par ses interprétations incroyables.