Après des études secondaires au collège Notre-Dame de la Paix de Namur, Maurice Pirenne obtient une licence en philosophie et lettres à l'Université libre de Bruxelles en 1894. Il continue ensuite ses études à l'université catholique de Louvain où il soutient sa thèse de doctorat sur la Chronique des comtes de Hainaut (XIe siècle) en 1899.
De 1897 à 1899, Maurice Pirenne est secrétaire de rédaction du journal l'Indépendance belge. Il rejoint ensuite l'enseignement secondaire et devient successivement inspecteur général des écoles catholiques (de 1907 à 1914) puis professeur à l'Athénée royal de Bruxelles (de 1908 à 1925).
En parallèle, Maurice Pirenne mène une carrière universitaire. Il est nommé maître de conférences en histoire médiévale à l'Université libre de Bruxelles en 1910 puis professeur extraordinaire en 1912 et professeur ordinaire en 1914. Son ouvrage *Les Origines de la Belgique* (1913) connaît un grand succès, contribuant à fixer sa réputation d'historien.
En tant que membre du gouvernement belge, Maurice Pirenne prend part à la Première Guerre mondiale en tant que commissaire général aux écoles et aux sciences de l'armée belge (de 1914 à 1918). Il est également le responsable de l'éducation dans les territoires occupés par les Belges.
En 1925, Maurice Pirenne quitte l'enseignement secondaire et devient membre permanent de l'Académie royale de Belgique. Il occupe ce poste jusqu'à sa mort en 1942. Durant cette période, il est nommé recteur de l'Université libre de Bruxelles de 1930 à 1936 et président de la Commission royale d'histoire (de 1935 à 1942).
Maurice Pirenne a également été membre de nombreuses institutions savantes étrangères, dont l'Académie des sciences morales et politiques en France ou l'American Academy of Arts and Sciences aux États-Unis. Il était membre correspondant de la British Academy et de la Royal Historical Society au Royaume-Uni.
Au cours de sa carrière, Maurice Pirenne a publié plus d'une centaine d'ouvrages, des articles et des études sur l'histoire médiévale de la Belgique, dont *Histoire de Belgique* (1921-1937), une œuvre monumentale qui reste un référentiel pour l'étude de l'histoire belge.