Van der Poel est né dans une famille de cyclistes. Son père Adri van der Poel a été médaillé d'or aux Jeux olympiques de 1984 en cyclo-cross. Mathieu a suivi les traces de son père et s'est tourné vers le cyclisme à ses débuts sportifs.
Il a rejoint l'équipe belge Telenet-Fidea en 2013, où il a rapidement fait sensation dans le cyclo-cross et le VTT. En 2015, il remporte son premier titre de champion du monde de cyclo-cross et réussit à se classer sur le podium des championnats du monde de cyclo-cross toutes les années de 2015 à 2018. Il a également remporté plusieurs manches de la Coupe du monde de cyclo-cross et du VTT.
En parallèle, Mathieu van der Poel a également fait ses débuts sur route en 2013 dans l'équipe belge Belgian Project. Il a rapidement démontré ses qualités à cette discipline en remportant plusieurs courses de niveau continental et en terminant troisième du Tour des Flandres espoirs (U23) en 2015.
En 2017, il rejoint l'équipe WorldTour belge Quick-Step Floors pour laquelle il effectue ses débuts sur le Tour de France. Il se distingue rapidement par ses qualités sur les classiques flandriennes et en terminant cinquième du Tour de Lombardie, course de grande montagne.
En 2019, Mathieu van der Poel quitte Quick-Step Floors pour rejoindre l'équipe française Cofidis, où il continue à s'imposer dans plusieurs courses de cyclo-cross et de VTT tout en se révélant comme un des meilleurs sprinters du peloton sur route.
En 2021, il rejoint l'équipe WorldTour belge Alpecin-Fenix pour une nouvelle aventure. Malgré la concurrence interne à son équipe, Mathieu van der Poel continue à s'imposer dans plusieurs courses de cyclo-cross et de VTT tout en remportant des victoires prestigieuses sur route comme le Tour des Flandres.
En 2023, il remporte sa deuxième médaille d'or aux championnats du monde de cyclo-cross à Ogden (États-Unis), confirmant son statut de roi du cyclo-cross. Il termine également deuxième du Tour des Flandres et troisième du Tour de Lombardie, révélant son potentiel pour briller sur les classiques flandriennes et en montagne.
Mathieu van der Poel est reconnu comme l'un des cyclistes les plus polyvalents de sa génération, capable de s'imposer dans différentes disciplines du cyclisme. Sa carrière prometteuse ne cesse d'évoluer vers le haut et il continue à faire parler de lui grâce à ses performances exceptionnelles.