Après avoir terminé ses études à Pittsburgh, elle part pour Paris à l'âge de 21 ans. Elle y rejoint son père, qui s'y trouvait déjà . C'est dans la capitale française qu'elle commence sa carrière artistique.
Cassatt étudie au studio privé de Jean-Léon Gérôme puis à l'École des Beaux-Arts de Paris et à l'Académie Julian, mais ne reçoit jamais officiellement un diplôme en raison du statut de femme. Elle se lie d'amitié avec Camille Pissarro, Degas et Monet et devient ainsi une figure importante dans le milieu artistique parisien de l'époque.
Ses œuvres les plus célèbres sont des scènes de la vie quotidienne, notamment des femmes et des enfants, avec un focus particulier sur les femmes enceintes, les mères et les soins aux nourrissons. Elle utilise souvent des couleurs vives pour créer une ambiance animée et dynamique.
Elle expose régulièrement au Salon des Refusés, notamment à partir de 1879, qui est le salon du refusé des œuvres rejetées par le jury officiel du Salon de Paris. En 1878, son tableau "L'Enfant au gant" est acheté par l'État français pour être exposé au Musée du Luxembourg et elle devient ainsi la première artiste américaine à entrer dans une collection publique française.
Elle ne rencontre pas toujours le succès critique, mais son travail est apprécié et vendu par des collectionneurs privés éminents, ce qui lui permet de vivre d'art tout au long de sa vie. En 1891, elle participe à la première exposition impressionniste organisée à Chicago avec les œuvres de Monet, Renoir et Degas.
Elle retourne aux États-Unis en 1904, s'installant dans le New Jersey où elle meurt en 1926. Elle lègue sa totalité d'œuvres à l'État de Pennsylvanie qui les fait entrer au musée de Philadelphia. Son travail continue d'être exposé et admiré partout dans le monde.