Après des études secondaires, Mario Winans s'est lancé dans la musique en tant que membre de plusieurs groupes, comme New Breed et K-Otic. Sa célébrité lui vient cependant de sa carrière solo qui démarre au début des années 2000. En effet, il est connu pour ses chansons telles que "I Don't Wanna Know", "One Time 4 Love" et "Struggle".
En 2003, son premier album solo, "Hisfstory: The Prequel", atteint la 6ème place du Billboard 200 et est certifié disque d'or par la Recording Industry Association of America (RIAA). L'année suivante, il remporte le Grammy Award du meilleur album R&B contemporain pour cet album.
En 2007, Winans publie son deuxième album solo, "Unsung". Malgré des critiques positives, l'album ne rencontre pas un succès commercial aussi grand que son premier album. Il sort néanmoins plusieurs singles de qualité, comme "Struggle" et "That Girl".
En 2014, il publie un troisième album intitulé "Mario Winans & Friends: The Sleepless Collection", qui fait participer des artistes tels que Faith Evans, Lalah Hathaway et Anthony Hamilton. Cet album est un retour aux sources pour Mario Winans, car il se concentre sur la soul music de l'époque en fusionnant avec les sons contemporains.
En plus de sa carrière solo, Mario Winans a également collaboré avec d'autres artistes tels que Mary J. Blige, Whitney Houston et Brandy. Il est également connu pour avoir coécrit le tube "Don't Let Go (Love)" des Destiny's Child.
En dehors de la musique, Mario Winans est également un producteur de musique et a travaillé avec diverses étiquettes discographiques telles que Columbia Records, Universal Music Group et Jive Records. Il a également participé à l'écriture et à la production d'albums d'autres artistes, comme le groupe R&B City High.
Mario Winans est également impliqué dans des activités philanthropiques, en particulier en soutenant des programmes visant à aider les jeunes de sa ville natale de Détroit.