Fils d'un riche marchand d'art, Prassinos passe son enfance en Grèce avant de partir pour Paris à l'âge de 18 ans pour étudier à l'École des beaux-arts de la ville. C'est dans cette capitale artistique qu'il commence à exposer ses premiers tableaux en 1937, avec un style figuratif fortement inspiré du cubisme et de l'art déco.
Ses œuvres sont remarquées par des critiques d'art qui lui attribuent une place importante dans le mouvement de la nouvelle école de Paris. Il se lie également avec des artistes tels que Picasso, Braque et Chagall, qui l'influencent fortement dans sa carrière.
Dans les années 1940, Prassinos commence à peindre des sujets mythologiques grecs, ce qui devient son thème préféré et le marque comme un peintre de la tradition classique grecque. Il est également connu pour sa maîtrise du clair-obscur et sa capacité à créer une atmosphère mystérieuse et dramatique dans ses tableaux.
En plus de peindre, Prassinos travaille également comme illustrateur de livres et de journaux, ainsi que comme décorateur d'églises orthodoxes grecques en Europe et aux États-Unis. Il obtient des commandes importantes, telles que la décoration du sanctuaire de l'Église Sainte-Trinité à Paris.
Prassinos est également connu pour sa participation active dans la Résistance grecque durant la Seconde Guerre mondiale et pour son implication politique en faveur des droits des artistes grecs à l'indépendance de leur pays. Il est élu président de l'Association internationale des artistes grecs en 1954 et occupe ce poste jusqu'à sa mort.
En 1966, il est nommé commandeur de la Légion d'honneur français par le gouvernement de Charles de Gaulle pour son apport à la culture française. En 1973, il reçoit l'Ordre national du Lion de Grèce en reconnaissance de ses services à la culture grecque.
Enfin, les collections de Mario Prassinos sont exposées dans des musées et galeries en Europe et aux États-Unis, telles que le Musée national d'art moderne à Paris, le Musée d'art moderne de New York et le Musée national d'Athènes. Ses œuvres ont été vues par des millions de personnes, ce qui rend Mario Prassinos l'un des artistes grecs les plus connus et admirés dans le monde.