Andretti est considéré comme l'un des plus grands pilotes automobilistes de tous les temps et est le seul pilote à avoir gagné des championnats aux trois disciplines principales du sport automobile : Formule 1 (qu'il a remportée en 1978), IndyCar Series (12 fois champion, dont 4 titres consécutifs de 1974 à 1977) et World Sports-Prototype Championship (1972).
En 1965, Andretti remporte le championnat USAC National Midget Auto Racing et l'année suivante devient champion de la formule junior USAC. Il fait ses débuts en Formule 1 en 1968 et rejoint la Scuderia Ferrari en 1978, avec laquelle il remporte le titre mondial la même année.
En IndyCar, Andretti a remporté quatre titres consécutifs de 1974 à 1977. Il est également le seul pilote à avoir gagné les 500 miles d'Indianapolis et les 24 Heures de Daytona dans la même année, qu'il a réalisé en 1969.
En dehors de sa carrière de course automobile, Andretti est également connu pour son engagement politique : il soutient activement le Parti républicain américain et a été conseiller spécial du président Ronald Reagan.
En 2005, Andretti est intronisé au International Motorsports Hall of Fame et en 2014 à la National Italian American Sports Hall of Fame. Il reçoit la Légion d'honneur de la République italienne en 2017 pour ses contributions exceptionnelles à l'avenir de la compétition automobile et à la promotion des relations entre les États-Unis et l'Italie.
En 2019, Andretti prend sa retraite après avoir dirigé l'équipe Andretti Autosport pendant plus de trente ans. Il reste cependant actif en tant que consultant pour la NBC Sports, qui couvre les compétitions automobiles américaines.