Élève au lycée Victor Duruy à Paris, elle fait ses débuts sur scène en 1976 dans la pièce "Quand tu mourras, tu me tueras" de Jean-Paul Sartre aux côtés de Claude Rich et d'Anne Brochet. Elle s'illustre ensuite au théâtre, notamment sous la direction de Patrice Chéreau, avec qui elle joue dans plusieurs pièces telles que "Les Bienheureux" en 1985 et "Électre" en 1986.
En parallèle à sa carrière théâtrale, Marie-Pierre Kœnig commence à apparaître sur grand écran dans des films tels que "Les Dimanches de monsieur Hire" de Patrice Chéreau en 1989, "La Vie rêvée des anges" de Diane Kurys en 1992 et "Hold-up" d'Olivier Assayas en 1996. Elle est révélée au grand public grâce à sa prestation dans la série télévisée "Navarro" où elle joue le rôle de Marie Navarro aux côtés de Jean-François Balmer.
En 2007, elle est élue députée de Seine-Saint-Denis sous l'étiquette du Parti socialiste et réélue en 2012. Elle est membre de la commission des affaires culturelles et de celle des lois constitutionnelles, du suffrage universel, de l'alternance politique et du contrôle de l'exécutif. En 2014, elle préside le groupe d'études sur le numérique à l'Assemblée nationale française.
En 2017, elle quitte le Parti socialiste pour créer un nouveau parti politique, Ensemble! (dont le nom est depuis devenu Génération.s), qu'elle préside jusqu'en 2020.
Marie-Pierre Kœnig est également active dans la défense de l'environnement et de l'animalière. Elle est parrainée de plusieurs associations telles que Greenpeace France, Animals International ou encore L214 (Ligue de defense des oiseaux).
En 2020, elle rejoint la liste de La France insoumise pour les élections européennes, menée par Jean-Luc Mélenchon. Elle est candidate sur cette liste aux élections législatives françaises de 2022 dans la deuxième circonscription de Seine-Saint-Denis mais ne recueille que 3,1% des voix.