Rodriguez a commencé sa carrière d'acteur à la fin des années 1980 en jouant dans des petits rôles à la télévision et au cinéma. Après plusieurs années de travail, il a obtenu un rôle récurrent dans la série télévisée "The Bold and the Beautiful" en 2004, où il interprétait un personnage récurrent jusqu'en 2006.
En 2007, Rodriguez a été engagé pour interpréter le rôle de Justin dans la série "Ugly Betty", qui l'a révélé au grand public. Il a tenu ce rôle pendant trois saisons jusqu'en 2010. Pendant cette période, il a également joué dans diverses productions télévisées et cinématographiques, notamment dans le film "The Loss of a Teardrop Diamond" en 2008.
En 2009, Rodriguez a rejoint la distribution de la série télévisée "Modern Family", où il interprète le rôle de Jay Pritchett, le patriarche de la famille Pritchett. La série est devenue très populaire et a été récompensée par plusieurs prix prestigieux, notamment six Emmy Awards.
En plus de son travail d'acteur, Rodriguez a également réalisé des épisodes de diverses séries télévisées, notamment "The Middle" en 2015 et "Modern Family" en 2018. Il a également produit plusieurs films, dont le film indépendant "The Last 3 Ft" sorti en 2017.
En dehors de sa carrière dans le monde du spectacle, Rodriguez est également actif dans le milieu des droits civiques et est un défenseur acharné de la lutte contre l'homophobie et la discrimination basée sur l'orientation sexuelle. Il a également fait une importante donation pour soutenir les victimes du phénomène de l'héroïne dans sa ville natale de Miami.
Enfin, en 2014, Rodriguez s'est marié avec l'acteur Richard Flood. Ils ont une fille ensemble, née en 2018.