Après avoir étudié au Collège d'Assomption de Caracas, il rejoint l'armée espagnole comme sous-lieutenant en 1776. Il participe à la guerre contre les britanniques en Amérique du Nord et se distingue lors des batailles de Savannah (1779) et de Saint John's (1782).
En 1783, il est nommé capitaine et revient en Amérique du Sud. En 1789, il devient lieutenant-colonel et prend part à la répression des soulèvements indépendantistes dans les colonies espagnoles d'Amérique.
En 1795, il participe à la défense de Puerto Rico contre l'invasion française. Puis, il est affecté en Nouvelle-Espagne (Mexique) où il prend part à la répression des soulèvements indigènes.
En 1806, il est nommé gouverneur du Venezuela. Au printemps 1808, la mort du roi d'Espagne Ferdinand VII met fin à la régence de Marie-Christine de Bourbon et les provinces espagnoles se soulèvent contre l'autorité royale. Gómez soutient le mouvement des indépendantistes vénézuéliens et est élu président de la Junte suprême de Caracas le 19 juillet 1808.
Le 5 août 1808, il envoie une déclaration à Simón BolÃvar pour demander son aide dans la lutte contre les royalistes espagnols. Bolivar répond favorablement et rejoint Gómez le 6 septembre. Cependant, en octobre de la même année, Gomez est arrêté par les royalistes et emprisonné à Carthagène des Indes où il meurt en 1815.
Manuel Antonio Gómez est considéré comme un patriote de la lutte pour l'indépendance vénézuélienne. Son nom est également associé à la défense contre les invasions françaises et à la répression des soulèvements indigènes dans les colonies espagnoles d'Amérique.