En 1958, il obtient son premier grand rôle au cinéma dans "Les Dragueurs" de Claude Autant-Lara. Il se fait remarquer dans des films tels que "A bout de souffle" de Jean-Luc Godard en 1960 et "Vivre sa vie: film en douze tableaux" de Jean-Luc Godard en 1962.
Trintignant a également travaillé avec d'autres grands réalisateurs français, tels que Claude Sautet, Robert Enrico, Yves Robert et François Truffaut. Son rôle dans "La Femme d'à côté" de François Truffaut en 1967 est considéré comme l'un des plus importants de sa carrière.
En 2003, Trintignant a remporté le prix d'interprétation masculine au festival de Cannes pour son rôle dans "Un long dimanche de fiançailles" de Jean-Pierre et Luc Dardenne. En 2016, il a reçu un autre prix d'interprétation masculine à Cannes pour son rôle dans "La Grande Bellezza" de Paolo Sorrentino.
Trintignant a également réalisé quelques films, dont "Quelques jours avec moi" (1973) et "Le Coup de sirocco" (1978), mais il est surtout connu pour son travail d'acteur. Il était considéré comme l'un des acteurs les plus respectés de France, grâce à sa grande profondeur émotionnelle et à sa capacité à donner vie à des personnages complexes et intéressants.
Trintignant a été marié à l'actrice Yolande Moriaud de 1958 jusqu'à sa mort en 2004. Ils ont eu deux enfants ensemble, Marie Trintignant (1962-2003) et Lola Trintignant. Marie Trintignant est également décédée en 2003 à la suite d'un accident de voiture.
Trintignant a été honoré pour sa contribution au cinéma français, notamment avec une étoile sur le Boulevard des Stars à Hollywood et un César d'honneur en 2014. Il continuera à être souvenu comme l'un des plus grands acteurs de cinéma français du XXe siècle.