Après des études à l'École nationale de théâtre du Canada, Mario Lirussi a fait ses débuts sur scène en 1986 avec une pièce intitulée *La Vieille Dame se meurt*, mise en scène par Jean-Louis Roux. Il a ensuite joué dans des productions de théâtre telles que *Les Fourberies de Scapin*, *Le Mariage de Figaro* et *L'École des femmes*.
En 1987, Mario Lirussi a fait ses débuts à la télévision en participant à l'émission *Télé-Mireille* sur le réseau TVA. Cependant, c'est surtout son passage régulier à Juste pour rire entre 1989 et 2016 qui l'a rendu célèbre dans tout le Québec. Ainsi, il a participé à plus de 150 émissions du jeu télévisé et a remporté une dizaine de fois la victoire générale, ce qui en fait un des participants les plus récompensés de l'histoire de Juste pour rire.
En 2004, Mario Lirussi a également participé à l'émission *Le Banquier* sur le réseau TVA et a remporté la somme de 100 000 $. En 2019, il a rejoint l'équipe du jeu télévisé *Tout le monde en parle* en tant qu'invité régulier.
Mario Lirussi est également connu pour ses nombreuses participations à la radio. Il a travaillé à Radio-Canada, à Radio Vie et à Rouge FM. Ainsi, il a animé des émissions telles que *Le Québec à l'heure* et *La Bande du soir*.
Enfin, Mario Lirussi est l'auteur de plusieurs livres de contes pour enfants, dont *La Forêt magique* (2008), *Les aventures de Titi-Loup* (2010) et *Titi-Loup et le trésor d'or* (2013). Il est également l'auteur du roman *Le Bossu* (2017).
Ainsi, avec son humour à la fois décomplexé et finement pointé, Mario Lirussi est considéré comme un des humoristes les plus talentueux et appréciés du Québec.