Née le 3 octobre 1974 à Hamilton, Bermuda, Lena Headey grandit en Angleterre après que ses parents eurent déménagé lorsqu'elle avait cinq ans. Sa mère était anglaise et son père était irlandais. Elle a étudié le théâtre au Central School of Speech and Drama à Londres.
Son premier grand rôle au cinéma est apparu en 1995 dans le film *Waterland* de Simon Moore, mais c'est probablement sa participation à la série télévisée *The Brothers Grimm* (2005) qui a contribué à la faire connaitre du grand public. Elle incarnait le rôle de Helena, une des sœurs Grimm.
En 2011, elle est apparue dans l'un des rôles les plus emblématiques de sa carrière, celui de Cersei Lannister dans la série télévisée *Game of Thrones*, adaptée du cycle littéraire de George R.R. Martin. Son interprétation a été saluée par la critique et a valu à l'actrice un Emmy Award en 2016 pour la meilleure actrice dans une série dramatique.
Lena Headey a également tenu des rôles notables dans plusieurs autres productions, notamment dans les films *Terminator: The Sarah Connor Chronicles* (2008), *Dredd 3D* (2012) et *The Purge: Anarchy* (2014). Elle a également joué dans la série télévisée *The Venture Bros.* et a prêté sa voix à plusieurs jeux vidéo, dont le célèbre *Mass Effect*.
En dehors du monde du divertissement, Lena Headey est engagée pour les droits des femmes et milite activement contre la violence faîtiu-femme. Elle a également été porte-parole pour la campagne "One Billion Rising" pour la promotion des droits des femmes et l'arrêt de la violence à l'égard des femmes.
Elle est mariée à Dan Cadan, scénariste et producteur de télévision, depuis 2019. Ils ont une fille ensemble.