Sa carrière a commencé lorsqu'elle a remporté le concours "Star Teen Model Contest" à 15 ans. En 2007, elle a débuté dans l'industrie de la télévision en jouant un rôle mineur dans la série télévisée "High Kick! Thunder!" et a ensuite été sélectionnée pour jouer le rôle principal dans la série "Famous Princesses".
En 2011, Lee Si-eon a fait ses débuts au cinéma avec son premier film, "I Am the Prettiest Woman in Seoul", qui a reçu des critiques positives. Elle s'est également mise en évidence dans les séries télévisées "The Greatest Love" (2011) et "Flower Boy Ramyun Shop" (2011), pour lesquelles elle a remporté le prix du meilleur nouvel acteur.
En 2013, Lee Si-eon a participé à la saison 4 de l'émission de télé-réalité "We Got Married", où elle a simulé un mariage avec l'acteur Lee Jang-woo. En 2016, elle a joué le rôle principal dans la série télévisée "The Perfect Bride", qui a été diffusée sur MBC.
En 2017, Lee Si-eon a signé un contrat avec l'agence YG Entertainment et a participé à l'émission de danse "Dancing Ninja". En 2018, elle a joué le rôle principal dans la série télévisée "The Smile Has Left Your Eyes", qui a été une des séries les plus populaires de l'année.
Lee Si-eon est également active sur les réseaux sociaux et est considérée comme une icône de mode en Corée du Sud, grâce à son style et sa sensibilité vestimentaire uniques. En 2019, elle a créé sa propre marque de vêtements, "Lee Si-eon".
Actuellement, Lee Si-eon continue à travailler dans l'industrie du divertissement coréen et est considérée comme une des célébrités les plus populaires en Corée du Sud.