En 2010, Karim Khalef a créé son propre magazine de divertissement, *On n'est pas couché*, diffusé sur TF1. Il s'agit d'un talk-show qui accueille des célébrités pour des interviews et des séquences humoristiques. L'émission a connu un grand succès populaire et est devenue l'une des émissions les plus regardées de la télévision française.
En 2019, Karim Khalef a rejoint le casting de l'émission *Danse avec les stars*, où il danse avec la championne olympique de natation Camille Muffat. Ils ont atteint la finale et ont terminé à la deuxième place derrière la comédienne Caroline Receveur et son partenaire Maxime Dereymez.
En 2020, Karim Khalef a été invité pour la première fois dans l'émission *Le Grand Journal* sur Canal+, où il est devenu un personnage récurrent de la chaîne. Il y anime régulièrement des séquences humoristiques et entame également des interviews avec d'autres célébrités.
En 2021, Karim Khalef a créé sa propre émission sur YouTube intitulée *Karim Khalef & Co*, où il accueille des invités pour des conversations et des jeux. L'émission est devenue très populaire et compte plusieurs millions de vues à chaque épisode.
En 2022, Karim Khalef a rejoint la distribution du film *La Mécanique de l'ombre* de Christophe Gans, où il joue le rôle d'un inspecteur de police. Il s'agit de son premier grand rôle cinématographique depuis plusieurs années.
En parallèle à sa carrière d'animateur et d'acteur, Karim Khalef est également un activiste pour la cause LGBTQIA+ et milite pour les droits des personnes transgenres. Il a notamment participé à divers événements et manifestations en soutien à la communauté transgenre.
Ainsi, Karim Khalef est devenu l'une des figures les plus importantes de la télévision française grâce à son humour, sa charmante personnalité et ses engagements sociaux. Il continue de remporter le cœur du public français et de faire la une des médias.