Né à Galveston (Texas), il commence sa carrière musicale en jouant de la guitare électrique dans des clubs de Houston à partir de 1953. En 1957, il signe son premier contrat avec A&R Records et publie son premier album "The Blues of Johnny 'Guitar' Watson" l'année suivante.
Watson connaît le succès dans les années 1960 avec des titres tels que "Hound Dog", "Gangster of Love" et "Superman Lover". Il se produit également à la télévision en jouant dans plusieurs émissions populaires de l'époque.
Vers la fin des années 1960, il connaît une période difficile en raison d'une addiction à la drogue et du manque de succès commercial, ce qui entraîne son retrait temporaire de la scène musicale. Cependant, il revient dans les années 1970 avec un style plus rock orienté et renouvelle sa carrière avec des succès tels que "A Real Mother for Ya", "Strike Like Lightning" et "Space Time Boogie".
En plus de sa carrière musicale, Watson a également joué au cinéma dans plusieurs films, notamment "Mama's Day" (1978) et "The Blues Brothers" (1980). Il a également interprété des rôles dans des séries télévisées telles que "What's Happening!!", "Fantasy Island" et "Diff'rent Strokes".
Watson s'est produit en concert jusqu'au jour de sa mort, qui survient le 17 mai 1996 à Los Angeles. Il est décédé d'une crise cardiaque au cours d'un spectacle en direct à la télévision pour l'émission "The Arsenio Hall Show".
Johnny Guitar Watson a joué un rôle important dans le développement de la musique blues rock, et son influence peut encore être sentie aujourd'hui. Il est reconnu comme l'un des plus grands artistes du genre et sa carrière reste une source d'inspiration pour les musiciens actuels.