Né le 29 mars 1790 à Greenway (Virginie), John Tyler Sr. était le quatrième d'une fratrie de douze enfants. Il était le fils de John Tyler (1746-1787) et Mary Marot Armistead (1753-1829). Son père, un fermier prospère, fut élu député à la Chambre des délégués de Virginie en 1776.
John Tyler Sr. commença ses études au Greenway College de l'université de William et Mary à Williamsburg, dans le Virginia. Il s'engagea ensuite dans l'armée pendant la guerre anglo-américaine de 1812, où il atteignit le grade de capitaine.
De retour au civil, Tyler se maria avec Letitia Christian (1790-1852) en 1813 et eut sept enfants, dont John Tyler (1841-1917), qui devint président des États-Unis entre 1841 et 1845. Tyler Sr. s'impliqua dans la politique locale, devenant juge de paix de Charles City en Virginie en 1823 puis représentant de ce comté à la Chambre des délégués de Virginie de 1825 à 1827.
En 1827, Tyler fut élu au Sénat des États-Unis. Il se montra un ardent défenseur des intérêts agricoles et des esclaves en Virginie et opposa l'abolition de l'esclavage. Tyler démissionna du Sénat en 1836 pour accepter la nomination à la présidence de l'université de William et Mary, poste qu'il occupait jusqu'à sa mort en 1862.
Malgré son opposition à l'abolition de l'esclavage, John Tyler Sr. fut le premier président d'une université du Sud à admettre un étudiant afro-américain, Francis Lewis Cardozo, en 1858.
John Tyler Sr. mourut le 18 janvier 1862 à l'âge de 71 ans et fut enterré au Greenway Plantation, près de Charles City (Virginie). Il est considéré comme un des "pères fondateurs" de l'université de William et Mary.