Très jeune, il a commencé sa carrière d'acteur avec des apparitions dans des téléfilms comme *The American Dream* en 1971 et *Escape to Witch Mountain* la même année. Sa célébrité lui vint lorsqu'il incarna le personnage de Vinnie Barbarino dans la série télévisée *La Coupe à moitié pleine* (*Welcome Back, Kotter*), de 1975 à 1978.
En 1977, il se fit connaître du grand public grâce au film musical *Saturday Night Fever*, dans lequel il incarna Tony Manero, un jeune homme qui rêve d'échapper à la vie monotone de son quartier. Cette performance lui valut un Oscar du meilleur acteur pour sa prestation dans le film et des nominations aux Golden Globes ainsi qu'aux BAFTA Awards.
Travolta s'essaiera également à la musique avec l'album *Travolta*, sorti en 1976, qui rencontra un succès commercial important grâce au single *Disco Inferno*. Plus tard, il tint le rôle principal du film *Grease* en 1978 et reprendra cette chanson, qu'il interprétera avec Olivia Newton-John.
Dans les années 1980, il fut l'un des acteurs les plus populaires à Hollywood. Il tint le rôle principal dans *La Fureur du combat* (*The NeverEnding Story*) en 1984 et remporta un second Oscar pour son interprétation de Jack Gallagher dans *Rain Man*, en 1988, aux côtés de Dustin Hoffman.
Il a également joué dans des films tels que *Face à face* (*Broken Arrow*) en 1996, *Le Pont fantôme* (*The Ghost and the Darkness*) la même année et *Be Cool* en 2005. Plus récemment, il a joué dans les films *La Légende de Tarzan* (*Tarzan*) et *G-Force : Les Agents secrets* (*G-Force*).
John Travolta est également connu pour son activité caritative. Il est actif avec sa femme, Kelly Preston, avec qui il a été marié depuis 1991 et ont eu trois enfants ensemble.