Sinclair a étudié l'anglais à l'université du Michigan à Ann Arbor avant de partir pour New York en 1963 pour se consacrer pleinement à l'écriture. Il y rencontre plusieurs figures importantes de la scène poétique et psychédélique, notamment Allen Ginsberg, Timothy Leary et Bob Dylan.
En 1965, Sinclair retourne à Ann Arbor où il fonde le White Panther Party, un mouvement de contestation politique qui se veut radical et qui s'inspire des Black Panthers. Il milite notamment pour la légalisation du cannabis, alors interdit aux États-Unis.
En 1967, Sinclair est arrêté à Ann Arbor pour possession de marijuana, une infraction alors passible d'une peine de prison d'up à deux ans. Mais sa défense devient un procès emblématique du mouvement contre la guerre du Viêt Nam et des droits civiques aux États-Unis. Son avocat est John Lennon et Paul McCartney, alors du groupe The Beatles, qui se montrent très engagés dans le mouvement en faveur de Sinclair. Après une longue bataille juridique, la cour de justice d'Ann Arbor annule l'arrêt contre Sinclair en 1970 et il est finalement libéré.
Après son incarcération, Sinclair se consacre davantage à l'écriture et publie de nombreux recueils de poésie, notamment "Cannibis: A Poem" en 1968. Il collabore également avec le groupe MC5, dont il est un ami proche, pour la réalisation de leurs albums et de leurs chansons les plus connues.
Sinclair a aussi écrit des livres sur la musique, notamment "Detroit Rock City: The Uncensored History of the Stooges" (2016), qui relate l'histoire du groupe The Stooges, un autre symbole important de la scène psychédélique et contestataire à Détroit.
Malgré son succès littéraire, Sinclair a toujours conservé une attitude radicale et militante. Il s'est toujours battu pour les droits des minorités et pour l'écologie, et il a continué à militer en faveur de la légalisation du cannabis tout au long de sa vie.