John Rzeznik a grandi à Buffalo dans une famille modeste d'origine polonaise. Sa mère était infirmière et son père travailleur manuel. Il a commencé à jouer de la guitare à l'âge de 12 ans, influencé par les groupes de rock britanniques des années 1970 telles que The Beatles, The Rolling Stones, Led Zeppelin et Pink Floyd.
En 1986, il fonde le groupe Goo Goo Dolls avec Robert John Macey Jr., son ami d'enfance, et George Tutuska. Le trio signe peu après avec la label local Metal Blade Records et enregistre trois albums indépendants.
Leur premier album majeur, "A Boy Named Goo", sort en 1995 sur le label Warner Bros. Records et se vend à plus de 2 millions d'exemplaires aux États-Unis. L'album comprend des tubes tels que "Name" et "I'm a Swinger".
Le succès commercial du groupe s'accroît avec les albums suivants "Dizzy Up The Girl" (1998), "Gutterflower" (2002) et "Let Love In" (2006), qui se vendent à plus de 7 millions d'exemplaires aux États-Unis. Les singles "Iris", "Slide", "Black Balloon" et "Better Days" deviennent des succès radios et des classiques de la musique alternative rock.
En plus de son travail avec les Goo Goo Dolls, John Rzeznik a enregistré deux albums solo : "Radius-In-Machina" (2003) et "Shenandoah" (2011). Il a également collaboré avec d'autres artistes tels que Alanis Morissette, Lifehouse, Macy Gray et Jewel.
John Rzeznik est marié à Melina Gallo depuis 1998 et ils ont deux enfants. Le chanteur est un grand défenseur de l'animalité, particulièrement des chiens, et travaille avec plusieurs organisations pour l'enfantement et le sauvetage d'animaux. Il a reçu de nombreuses récompenses pour son travail, notamment cinq Grammy Awards nominations, un American Music Award et trois Billboard Music Awards.