John Jacob Astor IV fut le plus jeune fils du milliardaire John Jacob Astor I (1763-1848) et de sa seconde épouse, Charlotte Augusta Walther. Il naquit à New York et fut éduqué à domicile par des précepteurs privés.
En 1886, John Jacob Astor IV se maria avec Caroline Webster Schermerhorn (1868-1940), fille de William Backhouse Schermerhorn et de Caroline Webster. Le couple eut deux enfants : Vincent Astor (1892-1959) et Ava Willing Astor (1899-1962).
John Jacob Astor IV acquit ses premiers biens à la fin des années 1880, en achetant des terres à Long Island, où il fit construire un manoir de style Tudor. Il se diversifia dans les affaires immobilières et commerciales, et créa une société de construction navale sur le fleuve Hudson.
Il acquit également plusieurs propriétés à New York, dont le célèbre Astoria Hotel (ouvert en 1907). Il devint aussi un passionné de la Californie du Sud et acquit des domaines à La Jolla. En 1892, il achète une propriété de 160 acres près de San Diego et y construit sa résidence principale, le Rancho Santa Anita, qui servira plus tard de siège social au California-Stanford Club.
John Jacob Astor IV fut également un philanthrope actif. Il fit des dons à diverses institutions à New York, dont l'université Columbia, et créa la Société d'éthnologie du Nord (en). Il soutint également les travaux de Frederick Jackson Turner, un historien spécialisé dans l'étude des Amérindiens.
Le 15 avril 1912, John Jacob Astor IV s'embarqua sur le paquebot Titanic pour rentrer à New York de l'Angleterre. Il se fit passer pour un membre du personnel et occupa donc une cabine de troisième classe (n°18). Malheureusement, le navire heurta un iceberg et coula dans la nuit. John Jacob Astor IV trouva la mort en mer, à 47 ans. Son épouse survécut et raconta sa propre histoire de survie.
Sa veuve Caroline se remaria plus tard avec le millionnaire William Backhouse Astor Jr., mais ils se séparèrent rapidement après le décès de leur fils Vincent en 1959, qui mourut à seulement 67 ans d'un cancer du pancréas. Caroline survécut jusqu'en 1940 et son épitaphe est inscrite sur sa tombe à l'église Saint-Jean-le-Divin de New York : "Here lies a lady who was very beautiful and very rich." ("Ici repose une dame qui était très belle et très riche.")