Hume a étudié au collège Glasgow Academy puis a obtenu son diplôme en droit à l'Université de Glasgow. Il a ensuite poursuivi des études supérieures en droit à Cambridge et à l'Université de Princeton, où il a reçu un doctorat en droit international en 1964.
Hume était membre du Parti national écossais (SNP) lorsqu'il a été élu député de Fife West and Kinross de 1974 à 2005, ainsi que vice-président et président de la Chambre des communes écossaise. En 1983, il est devenu le premier président du Parlement écossais après qu'un référendum ait été approuvé pour donner un nouveau statut au Parlement écossais.
En tant que membre du Parlement européen de 1979 à 1983, Hume s'est opposé à la participation britannique dans l'Union Européenne et a critiqué le traité de Maastricht. Cependant, il a soutenu les initiatives en faveur de la décentralisation de la Grande-Bretagne et du fédéralisme européen.
Hume est surtout connu pour son travail en tant que partenaire dans la réussite du processus de paix d'Irlande du Nord. En 1988, il a proposé la "déclaration de St Andrews" qui a posé les bases de l'accord du Vendredi saint en 1998, qui a mis fin à la violence dans le conflit nord-irlandais après plus de 30 ans. Pour son travail, Hume a reçu le prix Nobel de la paix en 1998.
Hume était également connu pour être un défenseur des droits civiques et de la démocratie dans les pays en voie de développement, notamment en Afrique du Sud. Il a été président du Scottish Centre for International Affairs (SCIA) de 2006 à sa mort.
Hume s'est marié deux fois : d'abord avec Isobel Fraser, une infirmière, en 1958, puis avec Christine Owens en 1973. Il a eu trois enfants. Hume est décédé le 27 août 2017 à l'âge de 83 ans après avoir subi un accident vasculaire cérébral quelques jours plus tôt.