John Dukakis est diplômé de la Harvard Law School après avoir étudié au Swarthmore College. Avant d'entrer en politique, il a servi dans l'armée américaine et a été professeur à la Boston University. Il a également exercé le métier d'avocat.
John Dukakis est entré en politique locale avant de devenir gouverneur de l'État du Massachusetts pour un mandat de quatre ans de 1975 à 1979, sous l'administration du président Jimmy Carter. Il a été réélu gouverneur en 1982 mais n'a pas pu se présenter à sa succession en 1986 en raison d'une loi dite "terminal limitation" qui empêchait un même individu de cumuler plus de deux mandats de quatre ans comme gouverneur de l'État du Massachusetts.
En tant que gouverneur, John Dukakis a fait campagne pour la réforme éducative et pour la protection de l'environnement. Il a également signé des lois pour le contrôle des armes à feu et les droits civiques.
En 1988, John Dukakis est devenu candidat à la présidence des États-Unis du parti démocrate mais fut battu par l'ancien vice-président George H.W. Bush. Son adversaire républicain a notamment exploité les liens de son père avec la Grèce et les accusations d'inefficacité économique durant sa campagne pour le poste de gouverneur.
John Dukakis est marié à Kitty Dukakis, qui a été première dame du Massachusetts pendant ses deux mandats de gouverneur. Ils ont trois enfants, dont l'un est le père de la Première dame des États-Unis Jill Biden. John et Kitty Dukakis sont également grands-parents de douze petits-enfants.
Actuellement, John Dukakis continue à vivre avec sa famille à Brookline dans l'État du Massachusetts. Il est considéré comme un membre influent du parti démocrate et est actif dans plusieurs organisations caritatives.