Bush a grandi à Marina del Rey en Californie. Sa mère, Marie Elizabeth "Betty" (née Hendershot), était une secrétaire d'école et un mannequin, et son père, John Lee Cárdenas Bush, était ingénieur civil mexicain. Il avait des racines hispaniques, anglo-américaines et irlandaises. Son enfance a été marquée par la consommation de drogues de sa mère, ce qui l'a conduit à avoir plusieurs familles d'accueil.
Il a commencé sa carrière musicale au début des années 1980 en tant que membre du groupe Anaconda Slim, qui plus tard se transformera en LAX. En 1983, il rencontre le batteur Jack Irons et forme un nouveau groupe avec lui et Anthony Kiedis, nommé Red Hot Chili Peppers.
Le groupe a connu une longue série de changements dans sa formation au cours des années suivantes, mais Bush a toujours été à la tête du groupe. Ils ont sorti leur premier album, intitulé "The Red Hot Chili Peppers", en 1984. Pendant ce temps, Bush était aussi connu pour sa romance avec Tanya Goddelie, une mannequin qui apparaissait dans des clips de musique.
En 1987, le groupe a eu son premier hit majeur avec la chanson "Under the Bridge". L'album de l'année suivante, "Blood Sugar Sex Magik", est considéré comme leur meilleur travail et est devenu un classique de la musique rock.
Bush a été actif dans divers projets parallèles tout au long de sa carrière avec les Red Hot Chili Peppers. Il a sorti son premier album solo, "Everything in Its Right Place", en 2001, et a aussi fondé le groupe side-project Audioslave avec le chanteur Chris Cornell (ex-Soundgarden) en 2002.
En 2008, il a sorti un deuxième album solo intitulé "The Beta Machine" sous le nom de Them Crooked Vultures, un autre projet parallèle avec le batteur Josh Klinghoffer (ex-bassiste des Red Hot Chili Peppers) et les guitaristes Dave Grohl (ex-Nirvana et Foo Fighters) et Joshua Homme (Queens of the Stone Age).
Bush a été marié à la mannequin Gabriel McFarland de 1992 à 1999, avec qui il a eu trois enfants. Il est ensuite allé vivre en Azerbaïdjan, où il s'est converti au islam en 1996 et a pris le nom de Haji Faisal. En 2007, il a épousé Nicole Ritchie. Il est père de deux enfants avec elle.
Bush est connu pour sa passion pour les arts martiaux et a obtenu un dan grade de 3e dan au karaté Shotokan, ainsi que des maîtrises en taekwondo et jujitsu. Il s'entraîne régulièrement dans ces disciplines et pense qu'elles l'ont aidé à devenir plus focus et discipliné.
En 2015, il a annoncé qu'il était atteint d'une maladie auto-immune, la sclérodermie systémique, qui attaque les tissus mous du corps. Il a continué à travailler malgré sa maladie et les Red Hot Chili Peppers ont continué de faire des tournées.
En 2018, il a été intronisé au Rock and Roll Hall of Fame avec ses coéquipiers des Red Hot Chili Peppers.