Sa carrière a commencé à la fin des années 1980 avec de petits rôles dans des séries télévisées telles que "Trapper John, M.D." et "La croisière s'amuse". Ensuite, il a fait ses preuves dans des productions théâtrales off-Broadway avant de se voir offrir des rôles plus importants au cinéma.
En 1996, John Addison a remporté le prix du meilleur acteur dans un second rôle à la cérémonie des Independent Spirit Awards pour son interprétation exceptionnelle dans le film "Le Secret de ma femme". Cette performance lui a valu également une nomination aux Oscars.
En 2001, John Addison a reçu une nomination aux Emmy Awards pour son rôle dans la mini-série "The Kennedys of Massachusetts". Par la suite, il s'est tourné vers la réalisation et la scénarisation de films, en particulier pour des productions indépendantes.
Depuis lors, John Addison a été reconnu comme l'un des acteurs les plus talentueux de son temps grâce à sa grande flexibilité et à sa capacité à se transformer selon les besoins de chaque rôle. Il est également considéré comme un des acteurs les plus respectés de la scène cinématographique américaine.
De nombreuses personnes admirent John Addison pour son artisanat exceptionnel, mais il a également été salué pour sa passion en faveur des droits humains et de l'environnement. Il est un ferme défenseur de la cause LGBTQ+ et s'est souvent impliqué dans diverses campagnes visant à améliorer les conditions de vie des personnes queer aux États-Unis.
En 2017, John Addison a été intronisé au Temple de la renommée du cinéma américain en reconnaissance de sa contribution exceptionnelle à l'industrie cinématographique américaine.