Après avoir été entraîné par son père à partir de l'âge de quatre ans, Fernandes a commencé sa carrière professionnelle en 2004. Il a connu ses premiers succès sur le circuit Futures et a remporté son premier tournoi Challenger en 2007.
En 2008, il a fait ses débuts dans les tournois du Grand Chelem à Roland-Garros et a atteint les huitièmes de finale des Jeux olympiques de Pékin la même année. Cette performance lui a permis d'entrer pour la première fois dans le top 100 mondial.
En 2013, Fernandes a remporté son premier titre ATP à Bastad en Suède et a atteint son meilleur classement mondial en fin d'année, à la 26ème place. L'année suivante, il a remporté le tournoi de Montpellier, battant en finale son ami Richard Gasquet.
En 2015, Fernandes a participé pour la première fois aux Masters de fin d'année à Londres et a atteint les demi-finales du tournoi de Wimbledon. La même année, il a également remporté le tournoi de Chennai en battant son ami Gaël Monfils en finale.
En 2016, Fernandes a atteint sa première demi-finale au Masters de Paris-Bercy et a remporté son troisième titre ATP à Montpellier pour la deuxième année consécutive. Il a également atteint les huitièmes de finale du tournoi de Wimbledon et de l'US Open.
En 2017, Fernandes a remporté le tournoi de Budapest en Hongrie et a été finaliste à Montpellier pour la troisième année consécutive. Il a également atteint les quarts de finale du tournoi de Wimbledon.
En 2018, Fernandes a atteint sa première demi-finale au Masters de Paris-Bercy et a remporté le tournoi de Montpellier pour la quatrième année consécutive. Il a également été finaliste du tournoi de Sofia en Bulgarie.
En 2019, Fernandes a atteint les demi-finales du tournoi de Wimbledon et a remporté le tournoi de Gstaad en Suisse pour la première fois. Il a également été finaliste du tournoi de Montpellier pour la cinquième année consécutive.
En 2020, Fernandes a atteint les demi-finales du tournoi de Roland-Garros et de l'US Open. Il a également été finaliste du tournoi de Montpellier pour la sixième année consécutive.
En 2021, Fernandes a remporté son quatrième titre ATP à Montpellier pour la septième année consécutive. Il a également atteint les demi-finales du tournoi de Roland-Garros et du tournoi de Wimbledon.
Au cours de sa carrière, Jean-Sébastien Fernandes a remporté sept titres ATP et a accumulé plus de 5 millions d'euros en prix. Il est considéré comme l'un des meilleurs joueurs français actuellement sur le circuit ATP.