Il a commencé sa carrière dans l'industrie du spectacle en tant que figurant au théâtre. En 1978, il fait ses débuts sur grand écran dans le film *J'ai épousé une ombre* de Claude Chabrol. Pendant cette période, il travaille également comme assistant réalisateur pour des films tels que *Tenue de soirée* (1976) et *Les Valseuses* (1974).
En 1980, Mantello obtient son premier grand rôle au cinéma dans le film *La Boum*, réalisé par Claude Barras. La même année, il joue aussi dans *L'Étalon* de Michel Soutter.
Dans les années 1980 et 1990, Mantello continue à apparaître régulièrement au cinéma et à la télévision en France. Il est notamment connu pour son rôle du docteur Pierre Lacroix dans le feuilleton télévisé *Les Enfants du capitaine Grant* (1986-1987).
En 1990, il fait ses débuts de réalisateur avec le film *Le Mariage de Chiffon*, écrit par Francis Veber. Pendant cette période, il continue également à jouer des rôles dans divers films français, notamment *Le Bal des casse-pieds* (1996), *Un héros très discreet* (2003) et *L'Auberge espagnole* (2004).
En 2007, Mantello réalise son deuxième film de long métrage, *Bienvenue chez les Ch'tis*. Le film est un grand succès commercial en France et dans plusieurs autres pays. Il reçoit également une nomination pour le César du meilleur scénario original.
En 2013, Mantello réalise son troisième long-métrage, *Populaire*, avec Romain Duris et Déborah François dans les rôles principaux. Le film reçoit un accueil mitigé de la critique.
Aujourd'hui, Jean-Jacques Mantello continue à travailler comme acteur et réalisateur pour le cinéma français.