Originaire d'une famille noble toulousaine, il reçoit une éducation soignée qui lui permet de maîtriser les humanités latines et grecques, la philosophie et la musique. Cependant, c'est vers le dessin qu'il s'oriente définitivement, suivant les traces de son frère aîné, Charles-Joseph Lefrançois de Pompignan, également peintre.
Il effectue des études à l'Académie royale de peinture et de sculpture de Paris entre 1763 et 1768, où il est élève de Jean-Baptiste Marie Pierre. À son retour à Toulouse en 1769, il ouvre un atelier et obtient d'être agréé comme professeur à l'Académie royale de peinture et de sculpture de cette ville.
En 1773, Lefrançois de Pompignan est nommé directeur de cette Académie, puis, en 1791, il devient l'un des premiers directeurs de l'École centrale de dessin de Toulouse, créée à la suite de la suppression de l'Académie royale.
Pompignan est surtout connu pour ses portraits et ses compositions mythologiques et historiques, qui reflètent sa maîtrise du dessin, de la peinture à l'huile, de l'aquarelle et de la gravure. Son style évolue au fil des années, allant d'un classicisme académique vers un classicisme plus romantique et expressif.
Il a notamment réalisé le portrait du roi Louis XV en 1764 et celui du prince de Condé en 1775. Parmi ses compositions mythologiques, on peut citer "L'Enlèvement d'Europe" et "La Rencontre de Phaëton et de Minerve", qui sont conservées au Musée des Beaux-Arts de Toulouse.
Jean Georges Lefrançois de Pompignan est également l'auteur de plusieurs gravures, notamment un ouvrage sur le dessin intitulé "La Grammaire du dessin".
Sa carrière et son influence ont été marquées par la Révolution française, qui a entraîné des changements profonds dans la société et l'art. Malgré cela, Pompignan a continué à travailler jusqu'à sa mort en 1807, laissant une importante œuvre artistique qui témoigne de son talent et de son apport à la peinture française du XVIIIe siècle.