Guettard est né le 27 octobre 1715 dans la région du Poitou (aujourd'hui en Vendée), et il a grandi à Angers. Il a fait ses études à l'université de Paris, où il s'est intéressé à la géologie grâce à son professeur, Georges-Louis Leclerc de Buffon.
En 1742, Guettard a été nommé inspecteur général des mines du Languedoc et de Provence, poste qui lui a permis de voyager dans la région pour étudier les minerais et les roches. Il a également travaillé comme géologue pour le roi de France Louis XV.
En 1756, Guettard a été nommé directeur du musée royal des minerais à Paris. À ce poste, il a continué à étudier la géologie de la France et à élaborer une carte géologique du pays. Il a également travaillé sur les roches magmatiques et les minéraux de la région des Pyrénées.
En 1759, Guettard a été nommé membre de l'Académie royale des sciences de Paris. Au cours de sa carrière, il a publié plusieurs travaux importantes sur la géologie et la minéralogie, notamment "Mémoires pour servir à l'histoire naturelle des roches et des minéraux" (1752) et "Essai d'une nouvelle classification des roches" (1780).
En 1763, Guettard a effectué un voyage en Amérique du Nord pour étudier les mines de plomb et d'argent dans la région des Appalaches. Son travail sur ce sujet a permis à Buffon de publier son "Histoire naturelle générale et particulière" (1749-1804).
Guettard est décédé le 3 novembre 1786 à Paris, à l'âge de 71 ans. Il est enterré au cimetière du Père-Lachaise, à Paris. Son travail a été important pour la compréhension de la géologie et de la minéralogie en France et a influencé plusieurs générations d'étudiants dans ce domaine.