En tant qu'officier supérieur de l'armée royale, Pichegru participa aux deux premières campagnes de la Révolution française (1792-1794). Il se distingua en particulier lors des batailles de Valmy et de Jemappes. Après avoir adhéré à la Révolution, il reçut les grades d'adjudant général des armées françaises puis de général de division.
En 1796, Pichegru participa à l'expédition en Italie sous les ordres du général Bonaparte (futur Napoléon Ier). Il fut ensuite envoyé en Suisse pour y mettre fin aux rébellions fédéralistes. En 1798, il reçut le commandement des armées françaises en Irlande, mais n'y put exécuter ses ordres du gouvernement car il fut arrêté par les autorités locales et emprisonné pendant plusieurs mois jusqu'à ce que Napoléon Ier lui permette de regagner la France.
Après sa libération, Pichegru se retira dans son château de Faverney (Doubs) jusqu'en 1800. Cependant, le général Bonaparte le rappela et l'envoya en Allemagne comme commandant en chef des armées françaises. Après la défaite des Autrichiens à Hohenlinden, Pichegru entra à Vienne le 9 décembre 1800, et se rendit ensuite à Prague pour y signer la capitulation de cette ville.
De retour en France, il fut élu sénateur et prit part au Sénat conservateur. Il fut également nommé ministre de l'Intérieur du Premier Consul Napoléon Bonaparte. Cependant, ses positions politiques se détachant de celles de ce dernier, Pichegru fut arrêté et emprisonné à Vincennes. Il mourut à Paris le 9 février 1804 d'une maladie contractée en prison.
Jean Charles Pichegru est considéré comme l'un des plus grands généraux français de la Révolution française et de l'Empire napoléonien. Sa carrière militaire fut toutefois entachée par des déboires personnels, notamment des problèmes financiers et des démêlés amoureux qui l'empêchèrent de jouir à plein de son succès.