Après des études à l'université de Princeton, James Wilson est admis au barreau en 1760. De 1764 à 1774, il exerce sa profession juridique à Philadelphia, où il se fait rapidement un nom dans le monde politique local.
En 1774, il est élu délégué à la première Assemblée provinciale de Pennsylvanie. La même année, il participe à la Convention de Philadelphia qui adopte la Déclaration des droits du peuple de Pennsylvanie.
En 1776, James Wilson est élu délégué de Pennsylvanie à la Seconde Assemblée continentale et participe à la rédaction de la Déclaration d'indépendance des États-Unis d'Amérique. Il est également membre du Comité des cinq chargés de rédiger la Constitution des États-Unis.
En 1787, James Wilson est nommé juge de l'une des trois cours fédérales qui ont été créées en vertu de la Constitution des États-Unis. Il exerce cette fonction jusqu'à sa mort en 1798. En tant que juge, il a participé à plusieurs décisions importantes, notamment dans les domaines de la liberté de la presse et du droit de pétition.
James Wilson est également un érudit du droit anglais, et a été le premier professeur de droit des États-Unis. Il enseigne ce sujet à l'université de Princeton, de l'université Columbia et de l'université de Pennsylvania.
En 1790, il est élu au Congrès du Congrès continental et occupe ce poste jusqu'en 1791. Il a également été un des signataires de la Constitution de Pennsylvanie en 1776.
James Wilson a joué un rôle important dans la naissance et la constitution des États-Unis. Son apport à la rédaction de la Déclaration d'indépendance, à la Convention de Philadelphia et à l'élaboration de la Constitution des États-Unis est considéré comme exceptionnel. Il a également été un pionnier dans le domaine du droit américain.