Il commence sa carrière journalistique au journal *The Washington Star* et travaille également pour des émissions télévisées comme *Meet the Press*. En 1975, il est nommé porte-parole officiel de la campagne du candidat à la présidence démocrate Jimmy Carter.
Le 29 mars 1981, James Brady est grièvement blessé lors d'une tentative d'assassinat contre le président Reagan à Washington. Blessé à la tête et au dos de l'abdomen par un tir, il perdra la vue dans un œil et sera paraplégique à partir de cette date.
En juin 1982, John Hinckley Jr., le tireur, est considéré comme guéri de la maladie mentale, et sa peine passe de l'isolement psychiatrique à la détention dans un hôpital local. Le 23 mars 1987, il est reconnu coupable des attaques contre Brady et Sarah Keeney, le chef de cabinet du président Reagan. Il est condamné à une peine d'emprisonnement perpétuelle, mais avec l'option du jugement sur la santé mentale, qui permettrait son retour dans un hôpital psychiatrique si ses blessures sont considérées comme guéries.
Après sa blessure, James Brady est devenu un militant pour le contrôle des armes à feu aux États-Unis et a notamment contribué à la loi de 1993 sur les armes à feu en application du Brady Handgun Violence Prevention Act, qui établit des règles concernant les vérifications des empreintes digitales et des examens médicaux pour les acquéreurs d'armes à feu.
James Brady est décédé le 2 août 2014, à l'âge de 74 ans, des complications liées à ses blessures et à son état de santé fragile. Son décès a été salué par de nombreux dirigeants politiques américains, y compris l'ancien président Jimmy Carter qui a déclaré que James Brady avait été "un héro national qui a dévoué sa vie à la cause qu'il défendait".